Científicos
del Instituto Whitehead para la Investigación Biomética, en Estados Unidos, han
identificado una nueva diana farmacológica contra la enfermedad de Parkinson y
un compuesto capaz de reparar las neuronas de los pacientes con esta condición,
mediante el uso de una plataforma de hallazgos con componentes que van desde células
de levadura hasta células madre humanas. La plataforma, cuya efectividad se
describe en Science, podría
acelerar el descubrimiento de fármacos candidatos que abordan la patología
subyacente de la enfermedad de Parkinson y otras enfermedades
neurodegenerativas.
La
enfermedad de Parkinson (EP) y las enfermedades neurodegenerativas tales como
la de huntington y la de alzhéimer se caracterizan por un mal plegamiento de
proteínas, lo que resulta en una acumulación tóxica de proteínas en las células
del sistema nervioso central. La acumulación celular de la proteína
alfa-sinucleína, por ejemplo, ha sido durante mucho tiempo asociada con la EP,
haciendo de esta proteína un blanco aparentemente adecuado para la intervención
terapéutica.
La
investigadora Susan Lindquist se centró en las pantallas fenotípicas en las que
se estudiaron los compuestos candidatos dentro de un sistema vivo. Las células
de levadura, que comparten la biología con el núcleo de las células humanas,
sirven en los tubos de ensayo para estudiar el problema del mal plegamiento de
proteínas e identificar posibles soluciones. Las células de levadura
modificadas genéticamente para sobreproducir alfa-sinucleína actúan como
modelos robustos para la toxicidad de esta proteína que subyace en la EP.
«Las
pantallas fenotípicas probablemente están infrautilizadas para la identificación
de objetivos farmacológicos y compuestos potenciales», recalca Daniel Tardif,
científico en el laboratorio de Lindquist y autor principal de uno de los artículos
qe se publica en Science. «Nosotros dejamos que la levadura nos diga cuál es un
buen objetivo. Dejamos que una célula viva nos señale qué es fundamental para
revertir la toxicidad de la alfa-sinucleína», relata.
En
una pantalla de casi 200.000 compuestos, Tardiff y sus colaboradores
identificaron una entidad química que no sólo invierte la toxicidad de la
alfa-sinucleína en las células de levadura sino también en las neuronas
parcialmente rescatadas en el nematodo C. elegans y en las neuronas de rata.
Significativamente, patologías celulares, incluyendo la alteración de tráfico
celular y un incremento en el estrés oxidativo, se redujeron mediante el
tratamiento con el compuesto identificado.
Células
iPS
Otro
equipo formado por el matrimonio Chee- Yeun Chung y Vikram Khurana realizaron
un segundo estudio, también publicado en Science, para examinar neuronas
derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPS) generadas a partir de
pacientes con párkinson. Las células y las neuronas diferenciadas (de un tipo
dañado por la enfermedad) se derivaron de pacientes que llevaban mutaciones
alfa-sinucleína y desarrollan formas agresivas de la enfermedad. Para
asegurarse de que cualquier patología desarrollada en las neuronas cultivadas
podría atribuirse únicamente al defecto genético, los investigadores también
controlaron las neuronas a partir de células iPS en las que la mutación se ha
corregido.
Chung
y Khurana utilizaron la riqueza de los datos del modelo de toxicidad de la
alfa-sinucleína en la levadura para probarlos en los procesos celulares claves
como los que perturban las neuronas de los pacientes mayores en los platos de
laboratorio. Sorprendentemente, la exposición al compuesto identificado
invierte el daño en estas neuronas. «Fue sorprendente que el compuesto
rescatara las células de levadura y las neuronas del paciente de manera similar
y por el mismo objetivo, un objetivo que no se habría identificado sin que la
genética de la levadura nos guiara», dice Khurana, neurólogo en el Hospital
General de Massachusetts que reclutó a los pacientes para participar en esta
investigación.
Khurana
cree que las anormalidades que descubrieron sucedieron en las primeras etapas
de la enfermedad, de forma que, si es así, la manipulación exitosa de los objetivos
identificados aquí podría ayudar a retrasar o incluso prevenir la progresión de
la patología.
Ref:
Haz click aquí
No hay comentarios:
Publicar un comentario