De
“importante paso adelante” ha calificado Jesús Ávila de Grado, director científico
del Ciber de Enfermedades Neurodegenerativas (Ciberned), el hallazgo de once
nuevos genes, y otros 13 pendientes de análisis, implicados en la enfermedad de
Alzheimer de inicio tardío, la forma más común de esta patología, que afecta a
más de 35 millones de personas en todo el mundo. Una cifra que se espera que se
duplique en 2030.
El
trabajo que se publica en la revista “Nature Genetics” ha sido llevado a cabo
por un consorcio internacional en el marco del Proyecto Internacional Genómica
del Alzheimer (IGAP), y cuenta con importante participación española a través
del Consorcio Español de Genética de Demencias (DEGESCO), promovido
conjuntamente por el Ciber de Enfermedades Neurodegenerativas y el Sistema
Nacional de Salud.
Se
han analizado datos del genoma de 74.000 personas de ascendencia europea (25.000
pacientes y 49.000 controles sanos) de 15 países, procedentes de varios
Estudios de Asociación del Genoma Completo (Gwas) previos. Así este metanálisis
(análisis de trabajos anteriores) ha conseguido reunir la mayor muestra
utilizada hasta el momento para el estudio del Alzheimer, lo que le da gran
valor estadístico y aporta una visión más amplia de los factores genéticos que
contribuyen a la enfermedad de Alzheimer. El trabajo duplica el número de
factores de riesgo asociados al desarrollo de esta patología neurodegenerativa
y, por tanto, el de posibles dianas terapéuticas. Además amplía la visión de la
enfermedad a otras áreas hasta ahora con menos peso, como el sistema inmune.
En
su conjunto, “el trabajo vuelve a demostrar que el principal gen de riesgo es
ApoE y, aunque detecta genes nuevos, el riesgo atribuible a todos ellos juntos
es similar al que genera ApoE”, señala el neurólogo José Luis Molinuevo, que no
participa en el estudio, director de la Unidad de Alzheimer y otros trastornos
cognitivos en el Hospital Clínico de Barcelona e investigador principal del
programa de detección precoz de Alzheimer de la Fundación Pasqual Maragall.
Sistema
inmune
Sin
embargo, con esta investigación, señala Jesús Ávila, “poco a poco vamos
conociendo los genes de riesgo en la enfermedad de Alzheimer”. Uno de los
hallazgos más significativos ha sido el de los genes implicados en la respuesta
inmune y la inflamación (HLA-DRB5/DRB1). El Complejo Mayor de
Histocompatibilidad (HLA), es una de las regiones más complejas del genoma.
Relacionado inicialmente el rechazo de tejidos y órganos trasplantados, se sabe
que juega un papel clave en la respuesta inmunológica en general. Esta región
se había asociado previamente con el Parkinson y la esclerosis múltiple, lo que
sugiere que estas patologías neurodegenerativas, en las que se acumulan proteínas
anómalas en el cerebro, pueden tener un mecanismo común y una posible diana
terapéutica también común.
Además,
otros genes identificados confirman vías conocidas de la enfermedad de
Alzheimer, incluyendo el papel de las proteínas beta-amiloide (SORL1, CASS4) y
tau (CASS4, FERMT2), signos característicos de la enfermedad de Alzheimer. El
gen SORL1 además está asociado con un incremento de riesgo tanto en la
enfermedad de alzheimer tardía como en la de origen familiar.
Otros
apuntan a mecanismos que se sospechaba implicados, como la migración celular
(PTK2B) o el transporte de lípidos (SORL1). Además, el metanálisis da pie a
nuevas hipótesis relacionadas con la función sináptica del hipocampo (MEF2C,
PTK2B), que permite comunicarse a las células entre sí en esta importante
estructura relacionada con la memoria y el aprendizaje; el citoesqueleto, que
da forma a las neuronas y asegura su correcto funcionamiento y el transporte de
sustancias a lo largo del axón (CELF1, NME8, CASS4). También parecen jugar un
papel las células mieloides (eritrocitos, plaquetas y glóbulos blancos), así
como la forma en que las células microgliales, que constituyen el sistema
inmune exclusivo del cerebro (INPP5D), responden ante la inflamación.
Ahora
toca digerir estos nuevos datos, señalan los investigadores, para diseñar
nuevas intervenciones médicas y terapéuticas. Algunas posibilidades las apunta
Pau Pastor, del departamento de neurología de la Clínica Universidad de
Navarra, que resalta el protagonismo de los grupos científicos nacionales en
este estudio, “que refleja la capacidad de nuestro país para generar trabajos
científicos de envergadura mundial”. Según Pastor, “el mejor conocimiento del
componente genético de la enfermedad ayudará en un futuro cercano a clasificar
individualmente a los pacientes y personalizar tratamientos efectivos”. Y es
que, como destacaba en Julio pasado la revista Nature, no hay que descartar que
puedan existir distintos subtipos de alzhéimer con mecanismos diferentes, que
responderían a tratamientos diferentes, y los datos genéticos permitirían un
abordaje personalizado, como ya ocurre con el cáncer. No obstante, aclara Jordi
Clarimón, investigador principal de la Unidad Genética de Enfermedades
Neurodegenerativas del Hospital de la Santa Cruz y San Pablo, “estos hallazgos
no cambiarán, al menos a corto plazo, la forma en que se diagnostica y trata la
enfermedad de Alzheimer”, pero “ayudan a entender la arquitectura genética de
la enfermedad”.
La
colaboración, crucial
Esta
investigación no hubiera sido posible sin el amplio esfuerzo de colaboración de
investigadores de varios países, “clave para dilucidar los factores genéticos
que contribuyen al riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer”, como señala
Richard J. Hodes, director del Instituto Nacional para el Envejecimiento, de
los Institutos Nacionales de Salud estadounidenses, que han financiado parte
del estudio. María Jesús Bullido, del Centro de Biología Molecular Severo
Ochoa, Ana Frank, del Hospital Universitario la Paz de Madrid, y Onofre
Combarros, del Servicio Neurología del Hospital Universitario Marqués de
Valdecilla de Santander, destacan también la importancia de los trabajos
colaborativos, para lograr un número de participantes tan importante como el
alcanzado en este estudio, fundamental para identificar nuevos factores de
riesgo”. Bullido resalta además la importancia “del trabajo conjunto de
investigadores clínicos y básicos, sin olvidar la participación desinteresada
de los pacientes y sus familias”.
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