Un
equipo de científicos ha descubierto que la eliminación de una enzima, en ratones con síntomas de la
enfermedad de Alzheimer, conduce a la reducción de un 90 por ciento de los
compuestos responsables de la formación de las placas relacionadas con la
enfermedad. Esta es la reducción más espectacular de estos compuestos reportada
hasta la fecha. El hallazgo ha sido publicado en 'Neuron'.
Los
compuestos eliminados son unos péptidos llamados beta-amiloides, como
proteínas, pero más cortos en longitud. Cuando estos péptidos beta-amiloides se
acumulan en cantidades excesivas en el cerebro, pueden formar placas
características de la enfermedad de Alzheimer.
"Hemos
trabajado en ratones con el modelo de la forma más agresiva de la enfermedad de
Alzheimer, que produce la mayor cantidad de beta-amiloides. La reducción del 90
por ciento observada es la mayor hasta la fecha", señala Sung Ok Yoon,
profesor de Bioquímica Molecular y Celular de la Universidad Estatal de Ohio y
autor principal del estudio.
La
clave para reducir estos péptidos fue la eliminación de una enzima llamada
jnk3; esta enzima estimula una proteína que produce péptidos beta-amiloides, lo
que sugiere que cuando la actividad de jnk3 es alta, aumenta la producción de
péptidos beta-amiloides, aumentando las posibilidades de su acumulación y la
formación en placas.
Los
investigadores también observaron que la actividad de jnk3 en el tejido
cerebral de pacientes con enfermedad de Alzheimer se incrementa de un 30 a un
40 por ciento, en comparación con el tejido normal del cerebro humano. La
actividad de jnk3 normalmente permanece baja en el cerebro, pero aumenta cuando
surgen anomalías fisiológicas.
Los
resultados sugieren que jnk3 podría ser una nueva diana para tratar la
enfermedad de Alzheimer. Por el momento, algunos medicamentos pueden retardar
la progresión de la enfermedad, pero no hay cura. La enfermedad de Alzheimer
afecta a más de 5 millones de estadounidenses y su causa se desconoce. Aunque
los científicos no han determinado todavía si los péptidos beta-amiloides
presentes en las placas causan Alzheimer, o son una consecuencia de la
enfermedad, la presencia de las placas está ligada a una disminución cognitiva
progresiva.
En
este estudio, Yoon y sus colaboradores eliminaron jnk3, genéticamente, en
ratones con un modelo de la enfermedad que contiene mutaciones encontradas en
pacientes con enfermedad de Alzheimer de aparición temprana. En seis meses, la
supresión de la enzima había rebajado la producción de péptidos en un 90 por
ciento, además, el efecto persistió en el tiempo, mostrando una reducción del
70 por ciento a los 12 meses.
Los
investigadores observaron que la eliminación de jnk3 redujo drásticamente el
nivel de péptidos beta-amiloides en los ratones y también descubrieron que su
supresión mejoró significativamente la función cognitiva. Además, el número de
células cerebrales, o neuronas, en ratones con enfermedad de Alzheimer se
incrementó con la eliminación de jnk3.
Los
científicos examinaron si los patrones de expresión de ARN en el cerebro de los
ratones con Alzheimer cambiaron cuando jnk3 se hubo eliminado -este patrón
indica a los científicos si las células se comportan de la forma esperada. Los
resultados fueron sorprendentes: la expresión de los genes necesarios para la
producción de la nueva proteína, o de su síntesis, se redujo significativamente
en los cerebros del modelo de la enfermedad de Alzheimer, en comparación con
los cerebros de ratones normales.
Los
experimentos de cultivos de neuronas mostraron que los péptidos beta-amiloides
detienen la producción de la proteína mediante la activación de otra enzima,
llamada quinasa AMP (AMPK). AMPK se activa normalmente cuando las células están
hambrientas de nutrientes, como justo antes de una comida. Por esa razón, la
AMPK es un objetivo popular en enfermedades asociadas con el uso del cuerpo de
la glucosa y las grasas, como la diabetes tipo 2.
Una
vez activada, la AMPK eventualmente silencia una potente secuencia de
reacciones químicas llamada vía de mTOR, que controla la síntesis de nuevas
proteínas en una variedad de tipos de células. Este fenómeno puso en marcha una
respuesta al estrés en el retículo endoplasmático -la maquinaria que realiza la
síntesis de las proteínas en cada célula.
Los
investigadores trataron el tejido cerebral de ratones vivos con un fármaco que bloquea la vía mTOR, u
otro medicamento que induce estrés en el retículo endoplasmático. Ambos
tratamientos aumentaron dramáticamente la producción de péptidos beta-amiloides,
pero sólo cuando jnk3 estaba presente.
Según
Yoon, la demostración de que los péptidos beta-amiloides bloquean la producción
de nuevas proteínas revela nuevas formas de pensar sobre el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer.
Yoon
añade que "el hecho de que se descubriera que la síntesis de proteínas
está enormemente afectada en la enfermedad de Alzheimer abre una puerta para
probar una variedad de fármacos que ya están desarrollados para otras
enfermedades crónicas progresivas, que comparten este carácter común de
producción de la proteína afectada.
Yoon
espera poner a prueba si los inhibidores de moléculas pequeñas de jnk3 pueden
mejorar la función cognitiva en modelos de Alzheimer de ratón.
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