Antioxidantes: de protagonistas a «malos de la película»

Hace un mes, el premio Nobel James Watson, uno de los padre de la doble hélice, publicó un artículo en la revista «Open Biology» en el que se mostraba muy crítico con la forma de abordar el tratamiento actual del cáncer mediante las terapias personalizadas. Además, proponía que los antioxidantes, hasta ahora considerados beneficiosos para la salud, son en realidad los «malos de la película» en la lucha contra el cáncer y los responsables de que muchas de las terapias oncológicas fracasen. Sin embargo, redime a las sustancias oxidantes generadas por las células, también conocidas como radicales libres, acusadas hasta ahora de producir daños en el material genético y las proteínas, así como de causar cáncer, patologías cardiacas o incluso intervenir en el desarrollo de las enfermedades neurodegenerativas. Al parecer, resalta el Nobel, estas sustancias oxidantes, asociadas al envejecimiento y degeneración celular, tendrían también una cara amable en determinadas situaciones.

Según Watson, los antioxidantes como los betacarotenos de las zanahorias, la vitamina C de naranjas y kiwis o la vitamina E de los frutos secos, considerados beneficiosos, en realidad entorpecen o perjudican más que ayudar cuando se libra una batalla contra el cáncer. El motivo es que mantienen a raya a los hasta ahora «malos de la película», los radicales libres, conocidos también como especies reactivas del oxígeno (ROS por sus siglas en inglés). En realidad, cuando la multiplicación celular se descontrola, como en el caso del cáncer, los ROS harían una buena labor induciendo la muerte de las células tumorales, lo que impediría su proliferación.

Sin embargo, la hipótesis de Watson, «plasmada en un artículo extenso y de un elevado nivel científico», es difícil de probar, señala Rogelio González Sarmiento, del Centro de Investigación del Cáncer (USAL-CSIC) y director del Departamento de Medicina Oncológica de la Universidad de Salamanca. Como tampoco son fáciles de probar los beneficios atribuidos a los antioxidantes, advierte este experto: «Existen evidencias científicas de que los antioxidantes protegen al ADN del daño producido por las sustancias oxidantes generadas por la propia célula. Pero estas pruebas provienen de experimentos que se han realizado 'in vitro', es decir, con líneas celulares en el laboratorio, o con animales de experimentación más pequeños y con una vida media más corta que los humanos. Los estudios realizados en humanos no son claros y hay discrepancias en los resultados».

Por otra parte, añade González Sarmiento, los estudios para probar la eficacia de los antioxidantes tienen otra dificultad añadida en nuestra especie, el elevado número de variables que intervienen: «No da igual un tratamiento antioxidante en una población que vive en el campo que en otra sometida a la polución ambiental de las ciudades. Es más, dependiendo de cómo funcionen las proteínas que generan las sustancias oxidantes y las que ayudan a su eliminación el riesgo de desarrollar cáncer varía». Y para complicarlo más, la genética también cuenta, advierte este experto.

Diversos estudios parecen indicar que las personas que siguen una alimentación rica en frutas y vegetales, como la tradicional y cada vez más abandonada dieta mediterránea, tienen menor riesgo de desarrollar cáncer y enfermedades cardiovasculares. Por el contrario, una ingesta pobre en estos alimentos o niveles más bajos de antioxidanes en sangre se asocian con un mayor riesgo de desarrollar esas patologías.

Beneficios controvertidos

Pero de ahí tampoco se puede deducir que el aporte de antioxidantes mediante suplementos dietéticos sea beneficioso. Por el contrario, su uso es controvertido. Por ejemplo, dos estudios llevados a cabo en los noventa entre fumadores (CARET y ATBC), encontraron que la administración de suplementos de beta-caroteno parecía acelerar la progresión de los tumores de pulmón y no se hallaron evidencias de su efecto protector frente a otros cánceres. En 2012, la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) concluyó que los estudios epidemiológicos no indicaban un aumento de la incidencia de cáncer de pulmón en fumadores expuestos a dosis suplementarias de betacaroteno de entre 6 y 15 mg/día durante 5 a 7 años. «No hay estudios genéticos que demuestren los beneficios de aumentar las defensas anioxidantes en relación al cáncer o al envejecimiento. Es una cuestión que esta todavía abierta», recalca María Blasco, directora del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).

Para el «padre» de la doble hélice, los suplementos nutricionales antioxidantes pueden causar más cánceres de los que previenen. El motivo, su interacción con las sustancias oxidantes que facilitan la muerte celular. «La mayoría de los agentes utilizados para matar las células cancerígenas (radiaciones ionizantes, muchos agentes quimioterapéuticos y algunas terapias dirigidas a dianas moleculares) actúan directa o indirectamente generado especies reactivas de oxígeno [ROS: oxidantes] que bloquean etapas clave del ciclo celular», escribe el Nobel en «Open Biology». Por el contrario, argumenta, cuando los cánceres forman metástasis tienen niveles mucho más altos de antioxidantes, lo que estaría relacionado con el fracaso de las terapias.

Incurable

De ahí que Watson se «aventure» a presagiar que si no se logra encontrar la forma de reducir los niveles de antioxidantes durante el tratamiento del tumor, la última etapa del cáncer será en la próxima década tan incurable como lo es en la actualidad.

Probar la hipótesis de Watson es también complicado por los mismos argumentos esgrimidos al validar los beneficios de los antioxidantes, advierte González Sarmiento. Lo que puede decirse es que «'in vitro' los agentes oxidantes facilitan la muerte de las células tumorales en respuesta a la quimioterapia, pero no existe evidencia de que activar estas vías facilite la muerte del tumor 'in vivo' [en humanos] a niveles que puedan modificar la respuesta terapéutica del mismo».

En cualquier caso, en Ciencia la diversidad de opiniones siempre es buena, y más viniendo de alguien de la talla de James Watson, aunque algunas de sus ideas sobre temas como la homosexualidad o el racismo no hayan estado exentas de polémica. «Debemos seguir intentando mejorar el tratamiento de los pacientes con cáncer y, en ese sentido, cualquier idea que permita la discusión científica serena y contrastada es muy positiva, pues así es como avanza la ciencia, junto con la financiación adecuada», concluye González Sarmiento.

En la misma línea se expresaba en declaraciones a ABC María Blasco: «Creo que lo que Watson intenta es estimularnos, animarnos a pensar en estrategias moleculares adicionales de una manera más creativa. Además de los antioxidantes, en su trabajo menciona nuevas dianas terapéuticas moleculares, como el oncogén Myc, que no están siendo ahora mismo objeto de desarrollo de fármacos».

Vivir nos oxida

Pero ¿de dónde salen esas sustancias oxidantes denominadas radicales libres, que son la fuente de la discordia? Desde el momento en que empezamos a respirar, una función vital, el oxígeno actúa también de forma perjudicial sobre nuestro organismo. Forma radicales libres en el interior de las células y nos oxida, como hace con los metales expuestos a intemperie sin protección. Por tanto, la propia respiración es una fuente de radicales libres (o especies reactivas, ROS) que dañan moléculas tan importantes como el ADN y las proteínas.

En baja cantidad, los ROS tiene un efecto beneficioso porque inducen la muerte celular, lo que tendría un papel importante en el control de las células tumorales. Pero cuando están es exceso son perjudiciales. Por eso estas moléculas son constantemente contrarrestadas en el interior de la célula por los antioxidantes. Y precisamente, basándose en la capacidad de los radicales libres para inducir la muerte de las células defectuosas, Watson esgrime que cuando menos se necesita este férreo control sobre los oxidantes es durante un proceso tumoral. De hecho, resalta que algunos fármacos eficaces contra el cáncer actúan precisamente a través de estas sustancias oxidantes.

La otra fuente de formación de radicales libres es la dieta. Diversos estudios apuntan a que restringir las calorías es beneficioso para la salud. En animales de laboratorio comer menos, dentro de unos límites, incluso alarga la vida. En primates las conclusiones no están claras. Respecto a longevidad, los resultados de los dos estudios existentes, publicados en «Science» y «Nature», respectivamente, son contradictorios. Pero sí había acuerdo en ambos en relación con el aumento del tiempo de vida libre de enfermedad, lo que se llama en inglés, «health span», matiza Blasco. En roedores restringir la ingesta, además de lograr una menor incidencia de cáncer, protege frente a otras patologías asociadas al envejecimiento, como la osteoporosis o la resistencia a la insulina y parece mejorar la coordinación motora.

«El mecanismo por el que la restricción calórica tiene efectos beneficiosos sobre la salud está en continuo debate. Se ha atribuido a una reducción en la tasa del metabolismo celular, que "descompone" los alimentos para que las células puedan funcionar. Esto supone una reducción en el número de oxidantes, como los radicales libres, que podrían dañar el ADN de las células», explica María Blasco, que acaba de liderar un trabajo desarrollado en el CNIO que demuestra por primera vez que este efecto protector de la restricción calórica a largo plazo «puede deberse a un efecto beneficioso sobre los telómeros, que protegen el ADN y están relacionados con procesos de envejecimiento celular».

Equilibrio

Sin embargo, la solución, obviamente, no está en dejar de comer. Los estudios con animales indican que hay un límite para la restricción de calorías. No se deben disminuir más del 40% porque se consigue entonces un efecto adverso, la malnutrición. Y curiosamente, los efectos beneficiosos de la reducción calórica no provienen, como podría pensarse de restringir los hidratos de carbono ni las grasas, al menos en animales. Las correlaciones más importantes con la longevidad se deben a la reducción de la ingesta de proteínas.

Y es que estas macromoléculas esenciales para la vida, son las que más radicales libres producen cuando son procesadas. Y dentro de las proteínas, las que más efecto tienen sobre la reducción de la longevidad son las que incorporan el aminoácido metionina en su composición, como demuestra un trabajo de Gustavo Barja, de la Universidad Complutense de Madrid.

Hay más matices. No en todos los individuos la restricción calórica funciona igual: «Lo que hemos aprendido en ratones es que esta correlación entre restricción calórica y longevidad depende del fondo genético. Los efectos sobre los años de vida dependen de las características genéticas, no todos responden igual ante una disminución en las calorías ingeridas y la clave está en su condición genética. Es muy probable que ocurra lo mismo en primates».

Pero tal vez no sería tan difícil probarlo en nuestra propia especie. Más de 10.000 personas en todo el mundo se someten a una restricción calórica de forma controlada, por lo que su seguimiento será determinante para conocer el efecto de este tipo de dietas sobre la salud y la longevidad.

Obesidad y cáncer

Si la restricción calórica tiene un efecto protector sobre el material genético, al menos en ratones, ¿podría una ingesta muy elevada tener un efecto contrario y aumentar el riesgo de daño y por tanto de padecer cáncer? «La obesidad es uno de los principales factores de riesgo para desarrollar cáncer, entre otros como el tabaco o la exposición al sol. No conocemos bien la relación entre cáncer y obesidad, pero estudios realizados en el laboratorio de Manuel Serrano, del CNIO, demuestran que ambas patologías comparten alteraciones en genes comunes. Las investigaciones nos dicen que la obesidad o el cáncer podrían ser el resultado de un mismo proceso por el que estos genes "protectores" sufren alteraciones y provocan estas enfermedades», responde Blasco.

La evidencia de las cifras

Las conclusiones de Watson son difíciles de demostrar. Pero las cifras, que no son otra cosa que evidencias, no parecen apoyar las creencias del padre de la doble hélice sobre el camino equivocado en el abordaje del cáncer. En las últimas décadas, la supervivencia a los cinco años ha pasado del 45 al 65 por ciento, cuando la enfermedad no es curable, y de tasas de remisión muy altas en otros casos. «Avances impensables hace unos años, logrados gracias a terapias más eficaces, menos tóxicas y a un tratamiento individualizado de cada caso», resalta César Rodríguez, secretario científico de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). Los fármacos que han producido avances espectaculares en oncología proceden de los conocimientos en biología molecular, mediante el bloqueo de dianas, añade Carlos Camps, presidente de la Fundación para la Excelencia y la Calidad de la Oncología (ECO). Y es que, como recordaba la SEOM con motivo del día mundial del cáncer, en la lucha contra esta enfermedad, cada avance, por pequeño que sea, permite obtener resultados y cambiar la vida de muchas personas. Y todos suman. Por eso, a pesar de la crisis, destinar dinero a la investigación es una cuestión fundamental -de vida o muerte- para muchas personas con nombre y apellido.

Si comemos menos, ¿estaremos más sanos?

Comer menos podría no sólo aumentar la longevidad, como apuntan algunos estudios, sino también mejorar la salud. Un equipo de investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas liderado por María Blasco acaba de publicar en «Plos One» un trabajo que demuestra que comer menos, al menos en ratones, tiene también efecto sobre los telómeros, la parte final de los cromosomas, que protegen al material hereditario de daños y mutaciones. Uno de los indicadores de la salud de nuestro organismo es el estado del material genético (ADN) y de los «contenedores» donde están empaquetado, los cromosomas. Cuando estas estructuras se dañan o se producen mutaciones en el ADN, somos más propensos a sufrir patologías como el cáncer o a que se aceleren los procesos de envejecimiento. Según el estudio del grupo de Blasco, mantener una ingesta baja en calorías aumenta la longitud de los telómeros en ratones adultos, y esta mayor longitud tiene un efecto protector sobre el material genético. ¿Vale para nuestra especie? Ya hay evidencias de que incluso en primates la restricción de calorías retrasa la aparición de enfermedades asociadas a la edad, apunta Blasco en su trabajo.

Antioxidantes naturales

Las frutas y hortalizas son alimentos ricos en antioxidantes, gracias a su contenido en betacarotenos, vitaminas A, C y E y glutation, el principal aliado frente al estrés oxidativo.

1. Betacarotenos. Presentes en frutas y verduras rojas o anaranjadas, son la fuente de vitamina A de nuestro organismo. Las mejores fuentes de betacaroteno son las verduras amarillas y naranjas (zanahorias, batatas y calabazas), las frutas amarillas y naranjas (albaricoques, melón, papaya, mango, carambola, nectarina, melocotón) y la verdura de hoja verde (espinacas, col rizada, achicoria, escarola y berros).

2. Vitamina C. Necesaria para el crecimiento y reparación de tejidos (piel, tendones, ligamentos, vasos sanguíneos, cartílago, huesos y dientes). El cuerpo no puede producir esta vitamina ni almacenarla, por lo que es importante su aporte diario. Se encuentra en cítricos, kiwi, piña, fresas, frambuesas, moras y arándanos, sandía o melón. Entre los vegetales: brócoli, coles de Bruselas, coliflor pimientos rojos y verdes, espinaca, repollo, patata y tomate.

3. Vitamina E. Protege a las membranas celulares de la oxidación y juega un papel importante también en el sistema inmune y los procesos metabólicos del cuerpo. Se encuentran los aceites vegetales, la margarina, las nueces, las semillas y cereales y las verduras de hojas.

4. Glutation. Es uno de los principales antioxidantes y ayuda a eliminar radicales libres. Se encarga también de mantener en buen estado a otras vitaminas antioxidantes, como la A y la E. Se encuentra fundamentalmente en el brócoli, además del ajo, la patata, espinacas o maíz, aunque su absorción en el tubo digestivo no es muy buena.

Mediterráneo: Un estilo de vida antioxidante

No es sólo la dieta, también el estilo de vida es protector en la cuenca del «Mare Nostrum». La vida en las regiones mediterráneas es más reposada y con menos estrés, un factor que se asocia al envejecimiento y al cáncer. «Distintos tipos de estrés crónico, incluyendo el emocional percibido, incluso si lo han sufrido nuestras madres durante el embarazo, resulta en telómeros más cortos de lo normal», explica María Blasco, del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Los telómeros, situados en los extremos de los cromosomas, protegen de daños al material genético y se acortan tras cada división celular. «Su longitud es un indicador de la edad biológica de la persona, ya que reflejan la historia de divisiones de nuestras células. A mayor estrés, o daño, más veces han tenido que multiplicarse para reparar los tejidos y, por tanto, más cortos son los telómeros y menos tiempo de vida le queda a la célula», explica. Este acortamiento se asocia también a la aparición de cáncer y otras patologías. Elisabeth Blackburn (Nobel de Medicina 2009), con quien trabajó María Blasco, sostiene que la menor longitud de estas estructuras supone un mayor riesgo de demencia. Pero este efecto pernicioso es reversible, apunta Blasco: «El ejercicio, la meditación o el aceite de pescado rico en ácidos omega-3 favorecen su mantenimiento».

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