El
grupo de investigación en enfermedades neurovasculares del Instituto de
Investigación Vall d'Hebrón (VHIR) es el único participante español en el mayor
estudio genético sobre ictus realizado en el mundo. El trabajo ha estudiado el
código genético de más de 72.000 personas entre enfermos y controles y concluye
que la clasificación de los ictus según su causa va más allá de la propia enfermedad
y se traduce también en claras diferencias genéticas entre los tres subtipos de
ictus isquémicos conocidos.
Estos
hallazgos tendrán, a la larga, un gran impacto clínico, pues cambian la forma
de ver el ictus pero, sobre todo, son la puerta de acceso a la búsqueda de
dianas terapéuticas específicas para cada uno de estos subtipos. El estudio
-llamado METASTROKE- se ha publicado en la revista The Lancet Neurology y se
trata de un análisis multicéntrico y sin precedentes.
Genes
El
trabajo discrimina en clave genética entre tres subtipos de ictus isquémico:
aterotrombótico, lacunar y cardioembólico. Ya se conocían los tres subtipos y
se habían clasificado así según su causa. El hecho de que se demuestre que, a
nivel genético, estos tres subtipos de ictus parecen tres enfermedades
diferentes abre un nuevo abanico de posibilidades diagnósticas y terapéuticas.
Tal
y explica Joan Montaner, director del Laboratorio de Investigación
Neurovascular del VHIR, «si las causas de estos tres tipos de ictus son diferentes
y se añade que genéticamente están claras las diferencias, los neurólogos
debemos preguntarnos si estamos realmente ante una misma enfermedad. Quizás el
ictus, tal y como lo conocemos hasta hoy, no es propiamente una enfermedad,
sino un síndrome y es una manifestación clínica de diferentes procesos de
origen aterotrombótico, lacunar o cardioembólico».
Hasta
ahora, los tres subtipos de ictus isquémico y sus causas se tenían en cuenta en
el estudio de la enfermedad y en las estrategias de prevención de un segundo
episodio (prevención secundaria). Los hallazgos genéticos de este estudio, que
incorpora unos 12.000 pacientes de ictus y unos 60.000 controles, «abren la
puerta a la posibilidad de encontrar tratamientos específicos para cada subtipo
de ictus y, por tanto, dianas terapéuticas orientadas, de forma muy específica
incluso, hacia un tratamiento preventivo o una profundización de diagnóstico más
precoz», comenta Montaner.
Los
estudios con GWAS
Para
poder identificar diferencias genéticas significativas entre pacientes con
ictus y controles, se ha hecho lo que se conoce como GWAS (Genome-wide
association studies). Tras estudiar 15 grupos de pacientes con un ictus isquémico
hasta un total de 12.389 individuos afectados, 62.004 controles y conseguir
replicar los hallazgos, se confirmaron dos polimorfismos para el ictus
cardioembólico, localizados cerca de los genes PITX2 y ZFHX3. Estos
polimorfismos ya se habían encontrado en estudios previos y ahora se han
confirmado en modelos animales. Si se manipulan los modelos animales para que
presenten o no estos polimorfismos, el riesgo de tener ictus debido a un
problema cardioembólico aumenta.
Arritmias
Concretamente,
en presencia de estos polimorfismos, hay un riesgo aumentado de padecer
fibrilación auricular -la arritmia cardíaca más frecuente que se caracteriza
por latidos desorganizados y poco efectivos para hacer un vaciado adecuado de
la sangre del corazón-. Esta sangre se acaba acumulando y puede producir un coágulo
que viajará por las arterias hasta obturar una arteria cerebral y causar un
ictus.
El
ictus aterotrombótico, debido a aterosclerosis, se ha relacionado claramente
con un polimorfismo del gen HDAC9 y una región específica del código genético
-el locus 9p21- y este último se había asociado con un mayor riesgo de infarto
agudo de miocardio (IAM).
Ictus
familiares
En
el caso de los ictus lacunares, no se ha encontrado ningún polimorfismo
relevante. De hecho, es una de las paradojas del estudio, «los ictus lacunares
tienen una fuerte asociación familiar y, por ese mismo motivo, pensábamos que
encontraríamos una fuerte relación genética. No ha sido así en el caso de estos
ictus», explica Montaner.
«Esto
nos lleva a pensar que a pesar de que la tecnología del GWAS nos da una
información muy valiosa y necesaria, hay áreas 'de materia oscura genética' de
la que no conocemos las funciones y que seguramente con el avance de la ciencia
veremos que son determinantes», aclara Israel Fernández-Cadenas, responsable de
la línea de investigación en genética de ictus del VHIR.
Un
ictus puede tener consecuencias devastadoras, no sólo para los pacientes, sino
también para sus familiares, especialmente cuando los pacientes sufren
discapacidades graves o leves pero que afectan a su calidad de vida. Sólo en
Europa hay 1,8 millones de altas hospitalarias por ictus cada año y se estima
que en el año 2016 se producirán 1,4 millones de ictus.
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