Investigadores de la Clínica Cleveland han
identificado una proteína en el cerebro que juega un papel crítico en la pérdida
de memoria que se observa en pacientes de alzhéimer, según un estudio publicado
en la revista «Nature Neuroscience».
Se trata de la proteína neuroliguina-1
(NLGN1), que se sabía que está involucrado en la formación de la memoria a
largo plazo, pero esta es la primera vez que se relacionado con las
disfunciones producidas por la proteína beta-amiloide, característica de la
enfermedad de Alzheimer. La alteración de la neuroliguina-1 se había
relacionado previamente con el autismo.
Los hallazgos del estudio establecen un nexo
entre la inflamación, la eficacia en la comunicación entre neuronas y la
memoria. Y, lo que es más importante, que el bloqueo epigenético de esta proteína
es uno de los principales mecanismos asociados con las deficiencias de memoria
inducidas por la proteína beta-amiloide.
Modificaciones epigenéticas
En la enfermedad de Alzheimer, la proteína
beta amiloide se acumula en el cerebro y provoca la movilización de las células
inmunes propias del cerebro, la microglía. Estas células juegan un doble papel
en esta patología neurodegerativa. Por un lado, contribuyen a eliminar la proteína
beta amiloide, pero, por otro, producen un efecto adverso al producir inflamación,
que a su vez induce modificaciones epigenéticas en el gen de la neuroliguina-1.
Estas modificaciones epigenéticas consisten
en la unión de grupos acetilo a las proteínas que forman parte del ADN
(histonas) o grupos metilo a los genes, que acaban alterando la expresión génica.
En este caso concreto, el resultado es una modificación de la expresión del gen
de la neuroliguina-1 en el hipocampo, que disminuye la cantidad de esta proteína
esencial para la comunicación entre las neuronas en sitios específicos
denominados sinapsis, lo que a la larga conduce a la pérdida de la memoria.
Otro de los efectos de estas modificaciones
epigenéticas sería la menor producción del Factor Neurotrófico Derivado del
Cerebro, fundamental también para la formación de la memoria a largo plazo.
Red sináptica del cerebro
En modelos de ratón, los investigadores de la
Clínica Cleveland han descubierto que durante este proceso neuroinflamatorio
provocado por la proteína beta-amiloide, la modificación epigenética de la
neuroliguina-1 perturba la red sináptica del cerebro responsable del desarrollo
y mantenimiento de los recuerdos. La destrucción de esta red puede conducir al
tipo de pérdida de la memoria que se ve en los pacientes de alzhéimer.
«Este descubrimiento nos podría proporcionar
un nuevo enfoque para la prevención y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer»,
explica Mohamed Naguib, de la Clínica Cleveland, que dirigió el estudio.
Del dolor neuropático al alzhéimer
Estudios anteriores de este grupo habían
identificado un nuevo compuesto llamado MDA7, desarrollado inicialmente para
tratar el dolor neuropático, y que puede detener potencialmente el proceso
neuroinflamatorio que conduce a la modificación del gen de la proteína
neuroliguina-1.
Los investigadores del instituto de
anestesiología de la Clínica Cleveland dedicaron dos años a estudiar este
compuesto que tiene un papel modulador en procesos neurodegerativos como el
alzhéimer. «Nuestros resultados muestran que podría ser un potencial blanco
terapéutico en el tratamiento del alzhéimer», señalaba en septiembre de 2012
Naguib, que advierte que «el desarrollo de un fármaco tardará varios años,
aunque es un hallazgo prometedor en el que vale la pena seguir investigando».
El NMDA7 induce respuestas inmunes que
limitan el desarrollo del alzhéimer en roedores. Y ha logrado mejorar la
cognición y la memoria, además de la plasticidad sináptica, clave para el
aprendizaje. La inflamación en el tejido nervioso es un mecanismo fundamental
implicado en la progresión de esta patología neurodegenerativa. Y el MDA7
(piperidina) actúa a través de un receptor cannabinoide (CB2), aunque sin los
efectos secundarios que suelen asociarse a otros cannabinoides. Los resultados
se publicaron en Neurobiology of Aging.
Ensayo con pacientes de verdad
Se ha realizado un ensayo prelimitar por
primera vez en humanos para el MDA7 para comprobar sus propiedades «in vitro»,
así como pruebas toxicológicas y farmacocinéticas. Ahora la Clínica Cleveland
planea iniciar en un futuro próximo un ensayo en Fase I en humanos para
comprobar la seguridad del MDA7.
El alzhéimer es una patología cerebral de
momento irreversible que destruye lentamente la memoria y razonamiento. Con el
envejecimiento de la población calcula que 106 millones de personas en todo el
mundo padecerán alzhéimer en 2050.
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