Investigadores
han desarrollado, gracias a la información genética inicialmente descubierta en
estudios de la mosca de la fruta, una estrategia terapéutica única que detiene
una forma agresiva y mortal de leucemia en modelos de laboratorio de la
enfermedad, como publican en la edición de este lunes de 'Journal of Clinical
Investigation'.
Estos
expertos dicen que los resultados de su investigación, dirigida por científicos
del Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati, en Estados Unidos, y que
incluye a un equipo multiinstitucional de investigadores, proporcionan una
fuerte evidencia para el desarrollo de terapias clínicas que bloquean lo que se
llaman los microARN para ayudar a tratar la leucemia mielógena aguda (LMA).
"Hemos
demostrado por primera vez en ratones trasplantados con LMA humana el potencial
terapéutico de la focalización microARN para mejorar significativamente las
terapias actuales", dijo H. Leighton Grimes, investigador principal y
científico en las divisiones de Inmunobiología y Hematología
Experimental/Biología del Cáncer en el Hospital de Niños de Cincinnati.
"Este
trabajo proporciona una prueba de principio de que un avance en el concepto de
las terapias de ARN capaces de bloquear los microARN que desencadenan recaída
de LMA", agrega. Alrededor del 70 por ciento de las personas con LMA
responden inicialmente a la quimioterapia estándar, pero, desafortunadamente,
las tasas de supervivencia de cinco años varían entre un 15 y un 70 por ciento,
dependiendo del subtipo de LMA.
Grimes
y sus colegas de investigación se centran en nuevo enfoque terapéutico que
podrían aumentar los tratamientos existentes. Un objetivo importante es ayudar
a aumentar el número de pacientes con recaída de LMA agresivo que son elegibles
para un trasplante de médula ósea, ya que en la actualidad el trasplante de
médula ósea es la única terapia curativa para la recaída de LMA, pero muchos
pacientes no responde suficientemente bien a la quimioterapia para luego
realizar ese procedimiento.
En
modelos de ratón de LMA y en la recaída de LMA humano, los científicos y los
médicos están preocupados por las llamadas células de leucemia de la
iniciación, un subconjunto de células de LMA humanas capaces de tomar asiento
después de ser trasplantadas en modelos de ratón de la enfermedad. Del mismo
modo, se sospecha que un subconjunto de células de LMA en pacientes humanos
puede reiniciar la enfermedad si la quimioterapia no elimina todas las células
leucémicas y, cuando esto ocurre, se cree que estas células madre de cáncer son
responsables de la recaída en personas con LMA.
En
su estudio, los autores probaron una forma particularmente agresiva de recaída
de LMA impulsada por lo que se llaman homeobox o genes Hox. Las proteínas del
cáncer alimentadas por los genes HOX (en particular uno llamado Hoxa9, que se
remonta a la mosca de la fruta Drosophila) dan lugar a un subtipo de LMA con
muy mal pronóstico.
Los
científicos estudiaron inicialmente genes y vías moleculares relacionadas que
deciden el destino de las células que se forman en la mitad posterior de
embriones de la mosca de la fruta. Se centraron en moléculas llamadas factores
de transcripción que activan los genes, específicamente dos factores de
transcripción de la mosca de la fruta que están relacionados con los que se
encuentran en los mamíferos: Hoxa9 (que activa los genes) y Gfi1 (un represor
transcripcional). Al competir uno contra el otro para controlar la expresión de
genes, los factores de transcripción determinan el destino de las células.
Entonces,
los científicos ampliaron este concepto a descubrir una pelea similar entre
Hoxa9 y Gfi1 en el control de la transformación de las células de la sangre de
mamíferos por las proteínas que causan leucemia. Se sabía antes de este estudio
que Hoxa9 juega un papel importante en la transformación de las células para
convertirse en leucémica, pero Grimes y sus colegas descubrieron que Gfi1 es
capaz de cancelar este efecto y creen que Gfi1 lo hace mediante la represión de
los genes diana clave que Hoxa9 debe activar para continuar con el proceso de
la leucemia.
Específicamente,
Gfi1 compite con Hoxa9 por el control de dos microARN (miR- 21 y miR-196b). Los
microARN son pequeñas hebras de código genético que afinan la producción de
proteínas a partir de ARN mensajero (ARNm), que transmiten información genética
del ADN a las células. En el caso de miR-21 y miR-196b, los científicos
encontraron que estos microARN alimentan la producción de células de iniciación
de la leucemia que pueden desencadenar una recaída de LMA agresivo en ratones.
Para
traducir terapéuticamente el efecto de Gfi1 en la represión de los microARN
dirigidos por Hoxa9, los científicos bloquearon miR-21 y miR-196b y su
producción de células iniciadoras de leucemia mediante el uso de hebras
sintéticas cortas de ARN llamadas 'antagomirs', cuya estructura les permite
bloquear la función de microARN específicos dentro de un organismo vivo, como
un ratón.
Grimes
y sus colegas probaron los 'antagomirs' en varios experimentos diferentes que
involucran células de LMA y en modelos de ratón de LMA y vieron que los
'antagomirs' detuvieron el crecimiento de células de leucemia, incluyendo una
forma típicamente fatal de la leucemia multilinaje causada por un
reordenamiento anormal de cromosomas (llamado translocaciones cromosómicas) que
implican la banda cromosómica humana 11q23. Los investigadores dicen que
terapia 'antagomir' elimina estas células leucémicas.
En
una prueba, los científicos trataron modelos de ratones humanizados
(transplantados con leucemia de translocación humana 11q23) con una combinación
de 'antagomirs' que bloquean miR -21 y miR- 196b y quimioterapia. Los roedores
tratados con quimioterapia sola o quimioterapia con 'antagomir' de control
murieron, en promedio, en unos 62 días, mientras que la supervivencia los
ratones tratados con quimioterapia y 'antagomirs' específicos de miR-21 y
miR-196B se extendió de manera significativa a un promedio de unos 80 días.
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