La
mayoría de los tratamientos actuales para la enfermedad de Alzhéimer no han
logrado detener la progresión de la enfermedad ni revertir sus consecuencias.
Por eso, los resultados que ha logrado un equipo del Instituto de Investigación
Médica Stanford-Burnham, (EE.UU.), cuyo trabajo se publica en The Proceedings
of the National Academy of Sciences (PNAS), con un fármaco dirigido a una nueva
diana para la enfermedad suponen un motivo de esperanza para el tratamiento de
esta enfermedad. El primer fármaco, aunque todavía en fase experimental, ha
demostrado ser capaz de impulsar las conexiones neuronales, un proceso
denominado sinapsis cerebral, que han desaparecido como consecuencia de la
enfermedad de Alzhéimer. El fármaco, llamado 'NitroMemantine', combina dos
medicamentos aprobados por la agencia norteamericana del medicamento (FDA),
para detener la cascada destructiva de los cambios en el cerebro que termina
con las conexiones entre las neuronas, lo que lleva a la pérdida de memoria y
el deterioro cognitivo.
El
equipo de Stuart A. Lipton ha demostrado que 'NitroMemantine' puede restaurar
la sinapsis. La diana seleccionada por estos investigadores sería distinta a la
mayoría de los fármacos actuales, que se dirigen a las placas beta amiloides y
los ovillos neurofibrilares, y que hasta ahora han demostrado poco éxito. «Es
muy emocionante, porque todo el mundo trabaja en la búsqueda de un tratamiento
precoz de la enfermedad», destacó Lipton.
La
investigación, aunque realizada en animales, supone una nueva alternativa para
el diseño de nuevos medicamentos, al centrarse Lipton en la vía que lleva al daño
sináptico en la enfermedad de Alzhéimer. Los científicos encontraron que los péptidos
beta-amiloides, que antes se consideraban que perjudican la sinapsis directamente,
en realidad inducen la liberación de cantidades excesivas del neurotransmisor
glutamato de las células del cerebro, llamadas astrocitos, que se encuentran
adyacentes a las células nerviosas.
La
memantina, un medicamento habitual frente al alzhéimer, unida a la
nitroglicerina, usada para combatir patologías cardiacas, forma una combinación
denominada «nitromemantina» que detiene el avance de la enfermedad en ratones
al evitar e incluso revertir la pérdida de conexiones entre las neuronas
(sinapsis) que conduce al deterioro cognitivo y de la memoria, según
lainvestigación en la que participa la española Sara Sanz-Blasco.
En
el estudio, realizado en modelos animales y en células cerebrales derivadas de
células madre humanas, se ha revisado la ruta que conduce al daño sináptico y
se ha visto que la proteína beta amiloide induce la producción de cantidades
excesivas de un neurotransmisor denominado glutamato por parte de un tipo de células
del cerebro llamadas astrocitos, cuya función normal es la de impedir su
excesiva acumulación, que puede resultar tóxica. «Algo así como si el camión de
la basura en lugar de llevarse los desperdicios, los descargara a las puertas
de casa. El exceso de glutamato daña las sinapsis y con el tiempo termina por
causar muerte neuronal», explica Sanz-Blasco a ABC, cuya investigación ha sido
financiada por el Ministerio de Educación y Ciencia Español.
Eficacia
relativa
La
memantina se utiliza desde 2003 para tratar los síntomas de la enfermedad de
Alzheimer y permite un desempeño cognitivo ligeramente mejor, pero no detiene
la progresión de la enfermedad. Según este estudio, liderado por Stuart A. Lipton, cuyas investigaciones
previas contribuyeron al desarrollo del fármaco, su relativa eficacia se debe a
que no puede llegar a su diana en las células nerviosas. Sin embargo, la
nitroglicerina, otro medicamento utilizado como vasodilatador en la angina de
pecho, es capaz de guiar a la memantina hasta un objetivo alternativo también
eficaz. Así la nueva combinación actúa con mucha mayor precisión para detener
la cascada neurodegenerativa que tiene lugar en el alzhéimer.
«Nuestros
esfuerzos se concentran en proteger las neuronas contra el daño causado por el
exceso de glutamato; lo que se conoce como terapia neuroprotectiva. Por ello,
hemos venido trabajando con la memantina, un fármaco con cierta capacidad
neuroprotectora usado actualmente en el tratamiento sintomático del alzhéimer.
El objetivo del equipo con el que trabajo es producir una versión mejorada
mediante la síntesis de compuestos químicos análogos. En el caso de la
nitromemantina, se logró mejorar significativamente la capacidad
neuroprotectora mediante la adición de un fragmento de la molécula de
nitroglicerina», explica la investigadora española, cuyos planes eran volver a
España para crear su propio laboratorio, pero la difícil situación económica y
la falta de ofertas de trabajo en España «me han obligado a cambiar de planes y
aceptar una plaza en el Instituto de Investigaciones Farmacológicas de la
Universidad de Buenos Aires a cargo del Doctor Óscar Gershanik».
Cautela
Sin
embargo, muchos estudios prometedores en roedores han fallado después en los
ensayos clínicos, «por ello insistimos en usar células humanas primarias y
condiciones experimentales similares a las que esperaríamos encontrar en el
cerebro humano; con las limitaciones que ello representa, por supuesto» explica
Sanz-Blasco. Aunque los investigadores se muestran optimistas, la española
advierte de que «solo los ensayos clínicos con pacientes dirán si vamos por
buen camino».
El
interés de Sanz-Blasco en la enfermedad de Alzheimer comenzó hace casi diez años
durante sus estudios doctorales en el laboratorio de los Doctores Lucía Núñez y
Carlos Villalobos del Instituto de Biología y Genética Molecular de la
Universidad de Valladolid-CSIC, y actualmente continúa sus investigaciones como
investigadora postdoctoral en el Centro de Neurociencias del Instituto
Sanford-Burnham en California bajo la tutela de los Doctores Stuart Lipton y
Juan Carlos Piña-Crespo.
El
autor principal de la investigación, Stuart Lipton, se muestra optimista: «Nuestros
resultados apuntan a que la nitromemantina podría ser capaz de actuar no sólo
en etapas tempranas de la enfermedad, sino también en fases más avanzadas». María
López de Ceballos, del grupo de Neurodegeneración del Instituto Cajal-CSIC,
destaca la calidad de la investigación, llevada a cabo por expertos de primera
línea, y resalta como aspecto importante «que el tratamiento aplicado durante 3
meses fue eficaz in vivo en ratones transgénicos cuando ya se había iniciado la
enfermedad».
Además
añade que la investigación revela la existencia de un nuevo mecanismo en la
cascada de neurodegeneración que tiene lugar a través de la activación de un
tipo de receptores denominados NMDA extrasinápticos (eNMDARs), precisamente a
los que la nitroglicerina conduce a la memantina para detener el proceso que
conduce el deterioro de la memoria y cognitivo.
Tempranas
y avanzadas
Ni
la memantina ni esta nueva versión
mejorada, la nitromemantina, actúan sobre las placas de proteína beta
amiloide o los ovillos neurofibrilares, caracerísticos de la enfermedad de Alzhéimer,
enfoques que han demostrado tener poco éxito hasta la fecha. Se centran en el
efecto tóxico para el cerebro del exceso de glutamato, que en condiciones
normales es fundamental en la formación de la memoria, y en los receptores a
los que se une en las células nerviosas. «Es muy interesante porque todo el
mundo está buscando un tratamiento temprano de la enfermedad», señala Lipton: «Nuestros
resultados apuntan a que la nitromemantina podría ser capaz de actuar no sólo
en etapas tempranas de la enfermedad, sino también en fases más avanzadas». Y
es que según los estudios llevados a cabo en su laboratorio, la nueva versión
del fármaco podría restaurar el funcionamiento de las células nerviosas incluso
con presencia de placas y ovillos neurofibrilares. Al parecer, la mitromemantina aumenta el número de
sinapsis y consigue una vuelta a la normalidad al cabo de unos meses de tratamiento
en modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer, asegura Lipton. De hecho,
insiste, el nuevo fármaco comienza a funcionar en cuestión de horas en los roedores.
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