Los
medicamentos de última generación diseñados para combatir la enfermedad de
Alzheimer parece ser muy prometedores. Así se subraya en un artículo que se
publica en Nature Communications en que se han dado nueva información sobre los
mecanismos de dos nuevas clases de compuestos que se están probando en ensayos
clínicos en humanos. Los resultados de un equipo de la Ecole Polytechnique Fédérale
de Lausanne (Suiza) explican cómo estas dos nuevas «balas» se dirigen a los péptidos
que causan la enfermedad con precisión milimétrica y con efectos secundarios mínimos.
La
enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la agregación de pequeñas moléculas
biológicas, conocidas como péptidos amiloides. Todos producimos estas moléculas, que desempeñan un papel
antioxidante esencial. Pero en las personas con alzhéimer, estos péptidos se
agregan al cerebro y forman placas tóxicas -placas de amiloide- que destruyen
las neuronas circundantes.
El
proceso, explican los investigadores, se inicia con la proteína APP, que se
encuentra al otro lado de la membrana de la neurona. Esta proteína se divide en
varias piezas por una enzima y el corte inicial genera una proteína
intracelular más pequeña que juega un papel útil en la neurona. Otro corte
libera el resto de la APP -el péptido amiloide- fuera de la célula. Y por
razones aún no bien comprendidas, la proteína APP se puede cortar por distintos
lugares, produciendo así péptidos amiloides de diferente longitud, aunque únicamente
las formas más largas tienen la capacidad de agregación en placas, y se sabe
que en las personas con enfermedad de Alzheimer se produce un número
anormalmente elevado de ellas.
La
diana favorita
La
próxima generación de fármacos se dirige a una enzima que corta a la APP, la
gamma secretasa. Hasta ahora, señalan los investigadores suizos, se ha
fracasado en conocer los mecanismos, pero con este trabajo han sido capaces de
arrojar algo más de luz al determinar cómo los nuevos fármacos afectan a la
secretasa gamma y a su actividad de corte.
En
la mayoría de las formas de alzhéimer se forman grandes cantidades del péptido
amiloide largo 42 -llamado así porque contiene 42 aminoácidos-. Las nuevas moléculas,
explica, cambian la ubicación de la gamma secretasa encargada de cortar la
proteína APP, y así produce un péptido amiloide 38 en lugar de 42, que es más
corto y no se agrega en placas neurotóxicos en el cerebro.
En
comparación con los resultados previos, éste es un avance importante. En 2010,
los ensayos clínicos de fase III tuvieron que ser suspendidos porque el
compuesto que se estaba probando inhibía la función de la gamma-secretasa en
todos los ámbitos, lo que significa que la enzima también se desactivaba en los
procesos básicos de diferenciación celular, lo que generaba efectos secundarios
como hemorragias gastrointestinales y cáncer de piel.
«Desde
hace más de una década estamos trabajando con la gamma secretasa», explica
Patrick. «Ahora, nuestro trabajo sugiere que la próxima generación de fármacos,
al modular la actividad de la enzima en vez de inhibirla, podría tener pocos
efectos secundarios».
Formas
hereditarias
Los
científicos también han identificado las posibles causas que subyacen en
algunas formas hereditarias de la enfermedad de Alzheimer, que pueden aparecer
incluso a los treinta años de edad. Así, han visto que en las personas con alzhéimer
de inicio temprano, las mutaciones en el gen de la proteína APP modifican la
manera por la que la APP es cortada por la enzima gamma-secretasa. Esto causa
la sobreproducción del péptido amiloide 42, y por tanto de agregados en las
placas amiloides.
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