Científicos
de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, en California (Estados
Unidos), han demostrado que la 'Salmonella', una amenaza bacteriana responsable
de cientos de miles de muertes cada año al causar fiebre tifoidea e
intoxicación alimentaria, se las arregla para esconderse en las células
inmunes, alterando su metabolismo para su propio beneficio.
La
capacidad de 'Salmonella' para posicionarse dentro de las células de las
personas infectadas durante mucho tiempo les convierte en portadores crónicos
asintomáticos de la bacteria, que, sin saberlo ellos mismos, difunden el
organismo infeccioso.
Los
resultados, que se publican este miércoles en la revista 'Cell Host & Microbe',
podría conducir a nuevos y mejores tratamientos para la fiebre tifoidea, de la
cual se producen entre 16 y 20 millones de casos nuevos cada año en todo el
mundo, lo que provoca cerca de 200.000 muertes, aunque la enfermedad no es
común en los países desarrollados.
Además,
los científicos estiman que hay cerca de 100 millones de casos de infecciones
gastrointestinales inducidas por 'Salmonella' cada año, la mayoría por
intoxicaciones alimentarias, dando como resultado más de 150.000 muertes.
"Entre
el 1 y el 6 por ciento de las personas infectadas con 'S. typhi', la cepa de
'Salmonella' que causa la fiebre tifoidea, se convierte en portadores
asintomáticos crónicos", explica Denise Monack, profesora asociada de
Inmunología y Microbiología y autora principal del estudio. "Es una gran
amenaza para la salud pública", agregó.
Un
caso clásico de un portador crónico asintomático es de la conocida como María
Tifoidea, una inmigrante irlandesa que se ganaba la vida como cocinera en los
alrededores de la ciudad de Nueva York en el año 1900 y que se calcula infectó
a más de 50 personas con la fiebre tifoidea. "En apariencia, estaba
perfectamente sana", dijo Monack, que junto a sus colegas ha tratado de
aprender de un microbio que causa esos síntomas agudos profundos en la mayoría
de las personas y que puede permanecer en estado latente en los cuerpos
portadores sin síntomas "durante largos períodos de tiempo".
Para
hacer frente a esto, Monack ha desarrollado un modelo de ratón de infección por
'Salmonella' persistente. Como 'S. Typhi', la cepa que induce a la 'Salmonella
tifoidea', sólo infecta a los seres humanos, utilizó 'S. typhimurium', una cepa
estrechamente relacionada que provoca intoxicación alimentaria comúnmente en
las personas, pudiendo infectar a seres humanos y ratones, por lo que los
ratones experimentales de Monack pueden albergar una infección por 'S.
typhimurium' de hasta dos años, es decir, toda la vida del ratón.
Anteriores
trabajos de equipo de Monack han demostrado que las bacterias de 'Salmonella'
son capaces de establecer su residencia en unas células, llamadas macrófagos
("comilonas" en griego), que son reclamadas cuando el sistema inmune
se prepara contra microbios invasores, residen en los tejidos de todo el cuerpo
y son conocidas por su capacidad para engullir y digerir los patógenos.
De
esta forma, los macrófagos parecen un hogar poco probable para que las
bacterias sobrevivan a largo plazo. Pero, según señala Monack, un macrófago
tiene dos caras, dependiendo de su entorno bioquímico: "al inicio del
curso de una infección, las sustancias inflamatorias secretadas por otras
células inmunes llevan a los macrófagos a un frenesí antimicrobiano. Si no se
trata de un buen agente patógeno, se podrá eliminar después de varios días de
causar síntomas".
Pero
la 'salmonella' es un bicho difícil y el cuerpo humano no puede tolerar mucha
inflamación, por lo que después de varios días de proceso inflamatorio, el
sistema inmune inicia el cambio a la secreción de agentes antiinflamatorios.
Esto hace que los macrófagos cambien a un modo más amable y gentil, de forma
que los macrófagos antiinflamatorios realizan actividades más pacíficas, como
la cicatrización de la herida, en lugar de lanzar ataques devoradores de los
microbios.
Un
hallazgo clave en el nuevo estudio es que la Salmonella que sobrevive al asalto
inflamatorio parece tener la fórmula para convertir a los macrófagos en tenues
antiinflamatorios que ofrecen un alojamiento hospitalario. Monack y sus colegas
infectaron ratones experimentales con Salmonella typhimurium e inspeccionan los
ganglios linfáticos y el bazo del intestino a los 0, 5, 15 y 42 días tras la
infección por la presencia de sustancias pro y antiinflamatorias, además de
examinar la ratio de macrófagos inflamatorios frente a antiinflamatorios, que
tienen distintas superficies y características intracelulares.
Con
el tiempo, la proporción de sustancias antiinflamatorias en el ambiente que
rodea a los macrófagos aumentó, con un cambio a un predominio, en los ganglios
linfáticos y el bazo, de los antiinflamatorios. Los experimentos demostraron
que en las etapas posteriores de la infección S. typhimurium tiende
preferentemente a los macrófagos antiinflamatorios, de forma que no sucede que
los macrófagos inflamatorios no podían con la infección, sino más bien que,
después de haber infectado un macrófago, S. typhimurium fue mucho más capaz de
replicarse en los macrófagos antiinflamatorios.
Tras
numerosos experimentos, Monack y sus colegas idearon el posible mecanismo: la
Salmonella aparentemente tiene una forma de manipular los macrófagos para
acelerar el cambio de una respuesta inflamatoria a un estado antiinflamatorio
y, en el proceso, empujar su metabolismo en una dirección favorable a las
bacterias.
Se
sabe que un macrófago inflamatorio recibe una gran cantidad de su energía a
partir del metabolismo de la glucosa anaeróbica, mientras que un macrófago
antiinflamatorio puede obtener combustible a partir de la oxidación aeróbica de
los ácidos grasos, que en última instancia, aumentan el suministro de glucosa
dentro de la célula. Un importante factor determinante de la producción de
glucosa en el macrófago es una familia de receptores intracelulares que, cuando
se une a los ácidos grasos específicos de fuera de la célula, encabezan el
núcleo y activan o desactivan numerosos genes, entre ellos los responsables del
metabolismo de las grasas.
Estos
interruptores genéticos itinerantes, llamados receptores de peróxido de
proliferación inducidos o PPAR, se han estudiado intensamente. Un conjunto
importante de drogas, incluyendo la rosiglitazona ('Avandia') y pioglitazona
('Actos'), ambos con licencia en Estados Unidos para el tratamiento de la
diabetes tipo 2, activan PPAR.
Los
autores de este estudio encontraron que PPAR-delta se requiere para que la
Salmonella se replique dentro de los macrófagos. A pesar de que S. typhimurium
colonizó inicialmente el bazo de los ratones del ensayo y los ganglios
linfáticos intestinales, independientemente de la condición de PPAR-delta, seis
semanas después era indetectable en los tejidos de los ratones deficientes de
PPAR-delta, pero estaba presente en un grado sustancial, como se esperaba, en
los roedores productores de PPAR-delta. Además, los ratones deficientes
tuvieron mucho menos macrófagos antiinflamatorios, y los macrófagos de estos
ratones registraban niveles significativamente más bajos de glucosa.
PPAR-delta
se conoce por contribuir a metabolizar los ácidos grasos en las células cuando
se activa, lo que lleva a un aumento de los niveles de glucosa en las células.
Curiosamente, los niveles de PPAR-delta del ARN mensajero y de proteínas, así
como los de un gen regulado por PPAR-delta, aumentaron significativamente en
los macrófagos infectados por 'S. typhimurium', lo que sugiere que la
Salmonella tiene una forma de manipular los macrófagos para aumentar la
actividad de PPAR-delta y, proporcionalmente, los niveles de glucosa en la célula.
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