¿Qué
fue antes, el huevo o la gallina? O, si hablamos de la enfermedad de Alzheimer,
¿la enfermedad o las placas de la proteína amiloide? Desde hace tiempo los
investigadores estudian relación causa-efecto-causa sin llegar a una conclusión
definitiva. Pero ahora, al menos y gracias a un trabajo de la Universidad de
Stanford (EE.UU.), ya sabemos algo; la proteína como beta-amiloide comienza
destruyendo la sinapsis -conexiones neuronales- antes de que se formen las
placas de proteínas que terminan por destruir y matar as las neuronas.
En
vísperas del Día Mundial del Alzheimer, que se celebra el 21 de septiembre, el
trabajo que se publica en Science sugiere que la enfermedad de Alzheimer
comienza a manifestarse mucho antes de que la formación de placa se haga
evidente.
Para
la investigadora Carla Shatz, el estudio realizado en ratones y en tejido de
cerebros humanos, puede ayudar a explicar los reiterados fracasos que se han
ido produciendo en los últimos años de los distintos ensayos clínicos que
tratan de frenar la progresión de la enfermedad de Alzheimer liberando farmacológicamente
al cerebro de las placas amiloides. Y, reconoce la autora del trabajo, también
allana el camino para encontrar tratamientos mejores para las etapas más
iniciales de la enfermedad.
Las
etapas iniciales de la vida de la proteína beta amiloide son solitarias, pero
pronto tiende a amontonarse, inicialmente en pequeños grupos que siguen siendo
solubles y puede viajar libremente en el cerebro, y finalmente se acumula en
las placas que son características del alzhéimer. Gracias a esta trabajo se
sabe, por vez primera, que estas «reuniones» de la proteína buscan la
colaboración de un receptor neuronal, iniciando así un proceso intercelular que
socava sus conexiones o sinapsis con otras células nerviosas, proceso
fundamental para almacenar recuerdos, procesar sentimientos y emociones, y
planificar y ordenar la forma en que movemos el cuerpo. Sin embargo, la fuerza
relativa de estas conexiones puede cambiar en respuesta a nuevas experiencias.
El
ratón modelo
Los
investigadores han empleado una cepa experimental de ratón que es muy
susceptible a las deficiencias sinápticas y cognitivas del alzhéimer y ha
demostrado que si estos roedores carecían de una proteína normalmente ubicada
muy cerca de las sinapsis, eran resistentes a la descomposición de la memoria y
la pérdida de sinapsis asociada con el trastorno. Así, el trabajo ha demostrado
por vez primera que dicha proteína, llamada PirB, es un «receptor de alta
afinidad con beta-amiloide en su forma de grupo soluble»; es decir, que los
grupos beta-amiloide solubles se adhieren a PirB con mucha fuerza, provocando
destrucción de las sinapsis.
Para
probar estos resultados, el equipo de Shatz ha usado una cepa de ratones diseñados
genéticamente con un genoma con dos copias mutadas de genes humanos separados,
que predisponen a los individuos a la enfermedad de Alzheimer. Cuando ambas
mutaciones están presentes en ratones, que normalmente nunca desarrollan placas
de amiloide, el resultado es una abundante deposición de la placa amiloide con
la edad avanzada, así como una eventual disminución en el rendimiento en
diversas pruebas de memoria. «Siempre me ha parecido extraño que los ratones y,
de hecho, todos los modelos de ratón de alzhéimer no parecen tener ningún
problema con la memoria hasta que envejecen. Los cerebros de estos ratones
tienen altos niveles de beta-amiloide en una edad muy temprana», apunta.
Antes
las placas
Entonces
Shatz se preguntó si podría ser una medida más sensible de los efectos precoces
de beta-amiloide en los cerebros jóvenes. Ya en 2012 demostró que una región en
particular del cerebro del ratón, cuya constitución de sinapsis son normalmente
bastante ágiles en el cambio de sus puntos fuertes en respuesta a las primeras
experiencias de la vida, no mostró tal flexibilidad en pequeños roedores
propensos al alzhéimer, lo que sugiere que los efectos sutiles relacionados con
el Alzheimer pueden aparecer mucho antes de la formación de placas o la pérdida
de memoria.
Eso
hizo que Shatz se cuestionara si la eliminación de PirB de la cepa de ratón de
la enfermedad de Alzheimer podría restaurar esa flexibilidad y los experimentos
demostraron que los cerebros de los ratones jóvenes con Alzheimer en los que
estaba ausente PirB se conservan similares a los de los normales.
Junto
a Taeho Kim, investigador en el laboratorio de Shatz y autor principal del
nuevo estudio, avanzó una hipótesis que había barajado en 2011: quizás PirB y
beta -amiloide son vinculantes. Otros experimentos demostraron que,
efectivamente, beta-amiloide se une fuertemente a PirB. Mientras PirB es específicamente
una proteína de ratón, Kim también identificó por primera vez un receptor
beta-amiloide análogo en el cerebro humano: una proteína llamada LilrB2 y, en
otro experimento, este investigador comparó proteínas en los cerebros de los
ratones con Alzheimer que carecen de PirB con los de roedores con la enfermedad
que expresan PirB.
En
pacientes
De
esta forma, los científicos encontraron un aumento significativo de la
actividad por parte de unas pocas proteínas, en particular, una enzima llamada
cofilina. Estudios posteriores también hallaron que la actividad de la cofilina
en la autopsia de los cerebros de pacientes de alzhéimer es sustancialmente más
alta que en los cerebros de personas que no tienen el trastorno. Así, la
cofilina trabaja para romper la actina, una proteína esencial para el
mantenimiento de la estructura sináptica. Como el nuevo estudio también exhibió,
la vinculación de beta-amiloide con PirB provoca cambios bioquímicos de la
cofilina que aceleran la ruptura de la actina, desmontando la actividad sináptica.
«Sin actina, no hay sinapsis», resumió Shatz .
La
hipótesis de Kim parece ser correcta porque beta-amiloide se une a PirB y, como
demostraron los investigadores, a su análogo humano, LilrB2, impulsando la
actividad de la cofilina y quebrando la integridad estructural de la sinapsis.
Shatz sugiere además que los fármacos que bloquean la unión a PirB en las
superficies de las células del nervio con beta-amiloide podrían ser capaces de
ejercer un efecto terapéutico.
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